Des entités surnaturelles ont tué leur mère il y a plus de 20 ans. Maintenant, c'est au tour du père de disparaître. C'en est trop pour les frères Sam et Dean Winchester. Ils partent sur la route. Objectif : régler le cas des forces du mal qui empoisonnent leur vie.

Dean et Sam Winchester ont été terriblement traumatisés par le mystérieux décès de leur mère. Alors qu’ils avaient à peine six mois, elle a en effet été tuée par une force surnaturelle. Leur enfance a été marquée par l’absence de leur mère et les efforts menés par leur père contre les forces du Mal. Dean a toujours tenté de le seconder, alors que Sam a préféré partir de son côté pour étudier et vivre paisiblement avec sa petite amie. Vingt ans plus tard, les deux frères sont obligés de reprendre contact car leur père ne donne plus signe de vie. Dean et Sam découvrent qu’il enquêtait sur une affaire étonnante liée à une «dame en blanc». A leur tour, ils essaient d’en savoir plus…

Dans les bois de Blackwater Ridge, trois campeurs ont été agressés par une mystérieuse créature. C’est à ce même endroit que Sam et Dean Winchester se retrouvent après avoir suivi les coordonnées trouvées dans le journal de leur père. Sur place, ils apprennent la disparition des garçons. Les habitants leur racontent que, par le passé, d’autres personnes ont disparu à ce même endroit, enlevées par le «wendigo». Le «wendigo», évoqué dans différentes légendes américaines, serait un homme, adepte du cannibalisme et qui, au fil des ans et après avoir abusé de la chair humaine, se serait transformé en une créature dotée d’une force surhumaine et d’une incroyable vitesse de déplacement…

Dans le Wisconsin, alors qu’elle nage tranquillement dans le lac Manitoc, Sophie Carlton est soudainement happée vers le fond, après avoir entendu des voix. La jeune fille se débat avant de mourir, à bout de souffle. Mais lorsque les secours explorent le fond du lac, ils ne retrouvent pas son corps. L’affaire est d’autant plus étrange que Sophie Carlton est la troisième personne à se noyer au même endroit. Attentifs à toutes les morts suspectes, les frères Winchester décident de se rendre sur place pour enquêter même si Sam, dans un premier temps, aurait préféré continuer à chercher leur père. Lorsqu’ils se rendent au bord du lac, ils rencontrent Bill, le frère de Sophie, qui leur explique que sa sœur était une très bonne nageuse…

Jerry Panowski, un homme auquel Dean et son père étaient venus en aide quelques années auparavant au cours d’une affaire impliquant un poltergeist, fait à nouveau appel à la famille Winchester. Instructeur de vol, Jerry enquête sur un avion qui s’est mystérieusement écrasé. Seules sept personnes, dont le pilote, ont survécu à cet accident, mais personne n’est en mesure d’expliquer la cause du sinistre. Sam et Dean se demandent si cette tragédie ne serait pas l’oeuvre d’une force démoniaque…

Dans le Nebraska, un groupe de filles jouant à «action ou vérité» force leur amie Charlie à se rendre dans la salle de bain, à regarder dans le miroir et à répéter plusieurs fois «Bloody Mary», nom d’un esprit criminel qui a jadis semé la terreur avant de disparaître. Inconsciemment et surtout involontairement, Charlie libère ainsi l’esprit de Bloody Mary, qui commet alors plusieurs meurtres. Sam et Dean, toujours à l’affût des crimes inexpliqués, réalisent que Bloody Mary a le pouvoir de se déplacer sur les surfaces réfléchissantes. Les deux frères pourchassent cet esprit malfaisant avant qu’il ne fasse d’autres victimes…

Sam persuade Dean de se rendre à Saint-Louis, pour venir en aide à Rebecca, une fille qu’il a connue à l’université, et dont le frère, Zach, est accusé de meurtre. Rebecca est convaincue de l’innocence de son frère car elle se trouvait avec lui au moment où le crime a été perpétré. Mais les enquêteurs ont visionné les bandes d’une caméra de surveillance où l’on voit clairement Zach. En menant leurs investigations, les deux frères découvrent l’existence d’un homme capable de se métamorphoser à l’envie. Ils se retrouvent très vite en danger, quand l’individu en question décide de prendre l’apparence de Dean…

Sam et Dean se rendent dans l’Iowa, où un membre d’une fraternité d’étudiants a été victime d’un tueur qui possède un crochet à la place d’une main. La victime était alors en compagnie de Lori Sorenson, la fille du pasteur de la ville. L’assassin n’en est pas à son premier forfait et tous les meurtres semblent liés à la jeune fille. Les deux frères tentent d’en savoir plus sur l’affaire et essaient de faire la part des choses entre légendes urbaines et esprits frappeurs. Mais il faut faire vite, avant que le terrible homme au crochet ne s’en prenne à une nouvelle cible…

Dean et Sam arrivent dans une ville de l’Oklahoma dans laquelle une mort suspecte a été rapportée. Ils s’arrêtent à un barbecue organisé par un agent immobilier. Sam rencontre le fils de celui-ci, Matt, qui est fasciné par les insectes. Bientôt la ville se retrouve envahie par des nuées de petites bêtes tueuses. De son côté, dans la rubrique «Faits divers» de son journal, Sam découvre une histoire bien étrange : à la suite d’un mystérieux crime, le cerveau d’une victime se serait complètement désintégré…

Sam est hanté par la vision d’une femme emprisonnée dans sa maison d’enfance et convainc Dean, jusqu’alors réticent, de retourner dans leur Kansas natal. A leur arrivée, ils rencontrent l’otage présente dans la prémonition de Sam. Celle-ci leur annonce que la maison est hantée. Les deux frères découvrent qu’une nouvelle famille vient de s’installer dans leur ancienne demeure et pourrait bien être en danger. Ensemble, ils se retrouvent face à un monstre malveillant qui a habité la masure. Pour sauver les occupants, Sam et Dean doivent procéder à un exorcisme…

Les garçons sont toujours à la recherche de leur père, quand Dean reçoit un message sur son téléphone. Il s’agit des coordonnées de la ville de Rockford, dans l’Illinois, où, d’après un article de presse, des meurtres seraient liés à la légende d’un asile hanté par ses patients. Cette nouvelle virée n’enchante guère Sam. Le jeune homme se pose beaucoup de questions et aimerait obtenir des réponses. Une fois arrivés à l’établissement psychiatrique, Sam et Dean doivent affronter l’esprit d’un thérapeute qui est encore plus fou que les patients dont il s’occupait. Une force maléfique prend possession de Sam et lui fait perdre la raison…

Sam et Dean ont pris contact avec leur père. Celui-ci leur demande de cesser de le rechercher et les envoie sur une nouvelle mission de chasse aux fantômes. Mais Sam ne peut pas s’en contenter et décide de poursuivre son enquête. Dean, quant à lui, obéit à la volonté de son père. Il se rend donc dans une petite ville en Indiana, où il découvre que des couples sont sacrifiés tous les ans, à la même période, à une créature qui a pris la forme d’un épouvantail. Pendant ce temps, en route pour la Californie, Sam fait la connaissance de Meg, une jeune auto-stoppeuse qui semble être à la merci d’un démon…

Alors que la nuit est tombée, les frères Winchester garent leur voiture près d’une maison isolée, qui semble abandonnée. Ils sortent de leur véhicule, prennent dans leur coffre un pistolet à décharge de 100 000 volts et entrent dans la demeure à la recherche du monstre qu’ils veulent tuer. Ils se rendent au sous-sol et se retrouvent face à un homme défiguré et violent sur lequel ils tirent. Malheureusement, en atteignant sa cible, la décharge frappe également Dean, qui se trouvait les pieds dans une flaque d’eau. L’électrisation endommage gravement le coeur de Dean, qui n’a plus que quelques mois à vivre. En cherchant un moyen de le sauver, Sam apprend l’existence d’un homme capable de guérir les personnes atteintes de maladies très graves…

Dean Winchester est contacté par son premier amour, Cassie Robinson, une Afro-Américaine qui lui demande de venir à Cape Girardeau, dans le Missouri, pour enquêter sur une série de meurtres d’hommes de couleur. Chacun de ces crimes paraît lié à un mystérieux camion, qui pourtant semble n’avoir aucun conducteur et ne laisser aucune trace. Sam décide d’accompagner son frère. Sur place, il découvre avec beaucoup de surprise une nouvelle facette de la personnalité de Dean. En effet, celui-ci se montre sous un tout nouveau jour chaque fois qu’il est en présence de Cassie…

Sam fait un rêve prémonitoire dans lequel un individu est tué et son meurtre déguisé en suicide. Le jeune homme convainc Dean d’enquêter. Mais les deux frères ne trouvent aucune piste. En effet, sur place, rien n’indique qu’il s’agisse d’un crime. Peu de temps après, ils font la connaissance de Max. Ce garcon, qui vit replié sur lui-même, est le fils de la première victime. L’enfant présente un don pour la télékinésie. Une enquête rapide indique qu’il pourrait bien avoir tué sa famille, qui le maltraitait. Sam découvre bientôt que la mère de Max a été possédée par le même démon que sa propre mère…

Dean est tourmenté : son frère Sam a été enlevé. Ne parvenant pas à comprendre quelles sont les intentions exactes des ravisseurs, il décide de partir à sa recherche avant qu’il ne soit trop tard. Sam est séquestré par les Bender, une mystérieuse famille qui vit loin de la société des hommes. Pour s’y rendre, Dean est amené à faire équipe avec une femme qui semble imperturbable : le shérif Kathleen. Le jeune homme constate rapidement qu’elle n’a pas froid aux yeux. Progressivement, ils s’enfoncent tous les deux dans une région perdue, à la recherche du disparu. Pendant ce temps, les Bender réservent un sort peu enviable à Sam…